دراسة سعودية تدقق في المسببات الجينية لاضطراب طيف التوحد

يعاني الأطفال المصابون بالتوحد من مشاكل في التواصل الاجتماعي والسلوك، التي يمكن أن تتراوح بين حالة بسيطة وإعاقة صعبة وشديدة تتطلب في كثير من الحالات رعاية صحية وشخصية منزلية بدوام كامل.
وقد زاد انتشار حالات اضطرابات طيف التوحد (ASD) في جميع أنحاء العالم، بمرور الزمن. وتعد مسببات مرض التوحد معقدة ولا تزال قيد البحث، حتى الآن. وفي السنوات الأخيرة، أبرز كثير من الدراسات أن زيادة العوامل المتغيرة في الكروموسومات يمكن أن تكون في الازدواج أو الحذف وتشكل عامل اختطار للاضطرابات النفسية والنمائية العصبية.
يشير اضطراب طيف التوحد (ASD) إلى اضطراب نمو عصبي متغاير، وفقاً للدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية (DSM-5). ويعتمد التشخيص المهني لاضطراب طيف التوحد على مجالين – صعوبات في التواصل الاجتماعي والسلوكيات المقيدة والمتكررة و – أو الحسية. ويمكن أن تختلف الأعراض اعتماداً على درجاتها المختلفة، علاوة على ذلك، يمكن أن تظهر أعراض التوحد في مرحلة مبكرة من الطفولة، مع ظهورها قبل سن الثالثة. وفي حالات أخرى، قد لا تظهر الأعراض بوضوح حتى سن المدرسة أو بعد ذلك، حيث لا يعاني كل طفل من الأعراض نفسها أو المستوى نفسه من التطور، وفقاً لدراسة حديثة بعنوان «العوامل الوراثية والبيئية لاضطرابات طيف التوحد» التي نشرت في المجلة الدولية لأبحاث البيئة في الصحة العامة (Int J Environ Res Public Health. 2019).

– أسباب التوحد
أوضح لملحق «صحتك» البروفسور محمد محمد سعيد جان أستاذ واستشاري طب الأعصاب والعضلات والفسيولوجيا العصبية السريرية عند الأطفال قسم الأطفال كلية الطب جامعة الملك عبد العزيز بجدة، وأحد فريق الدراسة السعودية التي أجريت مؤخراً عن «مسببات اضطراب طيف التوحد»، أن للتوحد مسببات معقدة، وآليتها لا تزال غير واضحة إلى حد كبير.
ووفقاً لمراكز مراقبة الأمراض والوقاية منها (CDC) وشبكة مراقبة التوحد وإعاقات النمو Autism and Developmental Disabilities Monitoring (ADDM)، فقد لوحظ زيادة انتشار اضطراب التوحد على مستوى العالم، ففي الولايات المتحدة الأميركية، تشير إحصاءات عام 2018 إلى أن انتشار اضطراب طيف التوحد يُقدر بواحد من كل 40 طفلاً، بينما في المملكة العربية السعودية، قُدر انتشار اضطراب طيف التوحد بـ«2.51 في المائة، 25 لكل 1000». علاوة على ذلك، فإن الانتشار يتأثر بالجنس، حيث يكون المعدل عند الذكور أربع مرات أكثر من الإناث.
وأضاف البروفسور جان أن هناك كثيراً من الدراسات، ومنها الدراسة الحديثة للدكتور ماسيني (Masini E, et al) وزملائه، وعنوانها «نظرة عامة على العوامل الجينية والتخلقية والبيئية الرئيسية التي تدخل في اضطراب طيف التوحد مع التركيز على النشاط المشبكي»، والتي نشرت في المجلة الدولية للعلوم الجزيئية (Int J Mol Sci. 2020)، وتشير إلى أن العوامل الوراثية والجينية والبيئية مسؤولة عن اضطراب طيف التوحد.
والعوامل الوراثية، بما في ذلك الطفرات وتغيرات الكروموسومات الهيكلية دون المجهرية المختلفة، مثل المتغيرات متعددة أرقام النسخ المتكررة (Copy Number Variations, CNVs)، يمكن أن تزيد من خطر الإصابة بالتوحد. بالإضافة إلى ذلك، ففي دراسة سابقة لوحظ ارتفاع معدل الإصابة باضطراب طيف التوحد في التوائم أحادية الزايجوت بشكل ثابت مقارنة بالتوائم ثنائية الزايجوت.
تعد المتغيرات متعددة أرقام النسخ المتكررة (CNVs) نوعاً من التباين الهيكلي الذي يمكن أن يؤثر على البنية الصبغية عن طريق الازدواج أو الحذف الذي يغير تسلسل الحمض النووي. وتعد هذه المتغيرات (CNVs) مصدراً للتنوع الجيني المهم للاختلاف الجيني في البشر، وتطور الجينات والتنوع المظهري. يمكن أن تؤثر التنوعات في عدد النسخ. ويمكن للمتغيرات التأثير على الجين الحرج، الذي يكون عرضة لمرض معين ويرتبط بكثير من اضطرابات النمو العصبي بما في ذلك طيف التوحد وأمراض أخرى.
إن الكروموسوم 22 (acrocentric Ch 22)، الذي يتصف بأذرعٍ قصيرة وأخرى طويلة، هو ثاني أصغر كروموسوم في جسم الإنسان ويشتمل على 1.6 – 1.8 في المائة من الحمض النووي الجيني ويحمل نحو 50.818.468 نقطة أساسية. ووفقاً لمعهد المعلومات الحيوية الأوروبي (EBI)، فإن الكروموسوم 22 يحتوي على 495 جيناً لترميز البروتين. وأظهرت الدراسات السابقة أن بعض الجينات في هذا الكروموسوم مرتبطة باضطرابات النمو العصبي، بما في ذلك طيف التوحد.
منذ عام 2006، تم التعرف على المتغيرات متعددة أرقام النسخ المتكررة (CNVs) كعوامل وراثية مهمة لاضطراب طيف التوحد. ومؤخراً ظهر عدد مزداد من هذه الاختلافات الجينومية الهيكلية كعوامل خطر كبيرة لاضطرابات النمو العصبي وتم تحديدها كمواقع خطر للتوحد بما في ذلك المنطقة المسماة (22q11.2).
ومتلازمة دي جورج (DiGeorge syndrome, DS) هي متلازمة الحذف الصبغي الكروموسومية الأكثر شيوعاً، والتي تعد ثاني أكثر اضطرابات الكروموسومات شيوعاً بعد متلازمة داون وقد تشمل 40 جيناً، وهي تؤثر على صحة الإنسان اعتماداً على الحجم والجين الذي تحتوي عليه.
وتعد كل من عمليتي الحذف (22q11.2DS) والتكرار (22q11.2DupS) بمثابة متغيرات متعددة أرقام النسخ المتكررة (CNVs) والتي تزيد من التعرض لاضطرابات النمو العصبي، بما فيها تلك المرتبطة بالتوحد. وعلى الرغم من وجود بيانات مقنعة على ذلك، فإنها لا تزال بحاجة إلى مزيد من التحليل.

– دراسة سعودية حديثة
أجرى فريق بحث سعودي، ترأسته الدكتورة صفية حامد محمد الحازمي وزملاؤها، دكتوراه في علوم الأحياء وتخصص دقيق في علم الوراثة الطبية – جامعة نوتنغهام – بريطانيا وأستاذة مساعدة في كلية العلوم جامعة الملك عبد العزيز جدة المملكة العربية السعودية – دراسة محلية حديثة، نشرت في العدد (15) لعام 2022 من المجلة الدولية «علم الصيدلة الجيني والطب الشخصي» (Pharmacogenomics and Personalized Medicine)، هدفها فحص المتغيرات متعددة أرقام النسخ المتكررة (CNVs) في الكروموسوم 22 بالأطفال السعوديين المصابين بالتوحد، بالإضافة إلى الجينات المرشحة في مناطق CNV التي يمكن أن تكون مرتبطة بالتوحد.
واستناداً إلى دراسات سابقة كشفت أن المتغيرات (CNVs) في الكروموسوم Ch22 التي يمكن أن تكون أكثر عرضة لمرض التوحد، لا يزال اكتشافها وتوصيفها وكذلك الجينات المتحولة هي بحاجة إلى مزيد من الدراسة والتحليل. في الآونة الأخيرة، أصبح الموضوع الأكثر أهمية للدراسة في علم الوراثة (genetics)، هو اضطراب طيف التوحد ASD بسبب زيادة نسبة انتشاره في جميع أنحاء العالم، وحيث إنه وُجد في الدراسات السابقة أن هذا الاضطراب يرتبط بكثير من العوامل، مثل التأثيرات الوراثية والتخلقية (epigenetic) والبيئية. لذلك، كان الغرض من هذه الدراسة السعودية هو فحص المتغيرات متعددة أرقام النسخ المتكررة (CNVs) في الكروموسوم Ch22 لدى الأطفال المصابين بالتوحد وتحديد الجينات الطافرة المهمة في تلك المناطق.
وقد أشارت دراسة بشرية أجريت عام 2017 بواسطة الدكتور كليمنتس (Clements CC, et al) وزملائه، نُشرت نتائجها في مجلة التوحد الجزيئي (Molecular Autism)، شملت 46 مريضاً يعانون من عمليات حذف متداخلة أو تكرار للمنطقة المسماة (22q11.2) – إلى وجود 25 جيناً في هذه المنطقة (22q11.2) مرتبطة بالتوحد. تضمنت قائمة الجينات (COMT, PRODH, TBX1)، ويعد الجين (TBX1) هو جين ترميز بروتيني يقع في الذراع الطويلة للكروموسوم Ch22، ويلعب أيضاً دوراً أساسياً في تنظيم العمليات التنموية وتكوين الأنسجة والأعضاء أثناء التطور الجنيني، بما في ذلك نمو القلب والأطراف. وبالإضافة إلى اضطرابات النمو العصبي، قد يرتبط هذا الجين (TBX1) بأمراض أخرى، مثل عيوب القلب الخلقية ومتلازمة دي جورج والاضطرابات السلوكية لدى الفئران والبشر.
شملت الدراسة السعودية عينة من 19 طفلاً سعودياً (ذكوراً وإناثاً)، 15 منهم كانوا من الأطفال المصابين بالتوحد (12 ذكراً و3 إناث)، وكانت المجموعة الضابطة مكونة من أربعة أطفال غير مصابين بالتوحد (3 ذكور وأنثى واحدة)، كانت الأعمار بين 3 و12 سنة. ووقع أولياء أمور الأطفال على استمارات الموافقة لمشاركة أطفالهم في هذه الدراسة. تم تشخيص الأطفال بناءً على الدليل التشخيصي والإحصائي للاضطرابات العقلية الإصدار 5 (DSM-5) ولم تظهر عليهم أي أعراض لسوء التغذية أو العدوى النشطة أو الأمراض الوراثية المعروفة (مثل متلازمة داون). تم تصنيف الأطفال المشخصين بالتوحد إلى ثلاثة مستويات 1 أو 2 أو 3 (حيث يمثل 1 المستوى المعتدل من الطيف و3 المستوى الأكثر حدة للأعراض)، اعتماداً على شدة الاضطراب ومقدار الدعم الذي يحتاجون إليه في حياتهم اليومية، وفقاً للدليل (DSM-5).
تم جمع عينات الدم من الأطفال في عيادة التوحد بجدة، تم استخراج الحمض النووي من العينات وتحليلها باستخدام مجموعة التهجين الجيني المقارن (Array Comparative Genomic Hybridization (aCGH)) وتسلسل الحمض النووي.
حددت نتائج هذه الدراسة كثيراً من المتغيرات (CNVs) في الكروموسوم Ch22 بمرضى التوحد. دعمت النتائج التي تم التوصل إليها فرضية فريق البحث القائلة بوجود ارتباط بين المتغيرات (CNVs) في Ch22 والإصابة بالتوحد ASD، وحددت الدراسة بعض الجينات الطافرة في تلك المناطق، مثل (TBX1)، التي يمكن أن تلعب دوراً مهماً في اضطرابات النمو العصبي بما في ذلك اضطراب طيف التوحد ASD.
تلخصت النتائج في تمكن مجموعة التهجين الجيني المقارن (aCGH) من الكشف عن وجود 6 مرضى مصابين بالتوحد لديهم متغيرات متعددة أرقام النسخ المتكررة (CNVs) في الكروموسوم Ch22، متضمنة بعض الجينات الحرجة. وتمكن تسلسل الحمض النووي من الكشف عن طفرات في الجين (TBX1) في عينات التوحد فقط ولكن لا شيء في مجموعة التحكم.
وقد أوصي فريق هذا البحث بإجراء دراسة مستقبلية أخرى تكون كبيرة ومتوسعة باستخدام حجم عينة أكبر من السكان السعوديين وإجراء مزيد من الدراسات الجينية من خلال استخدام أدوات وتحليلات فنية أكثر تقدماً. بالإضافة إلى ذلك، أوصى الفريق أيضاً بتطبيق تحليل التعبير الجيني (gene expression analysis) ودراسة مستويات البروتين ووظيفة الجين TBX1 لدى الأطفال المصابين بالتوحد، لما لها من تأثير على التفاعل الاجتماعي والأنماط الظاهرية السلوكية المرتبطة بالتوحد.
– استشاري طب المجتمع